アルコール依存症治療薬「ジスルフィラム」が新しい標的タンパク（FROUNT:フロント）を阻害してがんを抑制することを発見
【ポイント】
- マクロファージは免疫細胞の一種で、がんの悪化に影響を与えることが知られていますが、マクロファージを調節する抗がん剤は例がなく、標的分子の発見と制御方法の開発が求められていました。
- マクロファージの動きに関わる細胞内タンパク質FROUNT（フロント）の働きを阻害することで、がん組織へのマクロファージの集積や活性化を抑制し、がんの増殖を抑えられることがわかりました。
- アルコール依存症の治療薬として認可、使用されている「ジスルフィラム（DSF）」が、FROUNTの働きを阻害し、がんを抑制できることを見出しました。既存の免疫チェックポイント療法との併用により、同療法の効果が出にくいがん細胞の増殖も抑えられることがわかりました。
- この成果を元にした非臨床研究は既に完了し、国立がん研究センター東病院にて臨床研究を実施中です（臨床研究実施計画番号：jRCTs031180183）。
【概要説明】
熊本大学大学院生命科学研究部の吉永壮佐講師および寺沢宏明教授らは、東京理科大学生命医科学研究所の寺島裕也講師らの多機関共同研究グループとともに、免疫細胞の一種であるマクロファージの働きを制御する細胞内タンパク質FROUNT（フロント）を阻害することでがんを抑制できることを新たに発見し、Nature Communications誌に報告しました。
生体にとって異物であるはずのがん細胞は、マクロファージやリンパ球などによる生体の防御機構を巧みにかいくぐって増殖します。最近注目される免疫療法「免疫チェックポイント阻害薬」では、リンパ球を調節することで、一部の患者さんでは余命が大きく伸びました。しかし、この効果が見られない患者さんは全体の7割以上と多く、がん組織にマクロファージが多くみられる患者さんでは、免疫チェックポイント阻害薬によるがんの免疫療法の効果が出ないことが知られています。しかしながら、マクロファージを調節する抗がん薬はこれまでに例がありませんでした。
研究グループでは2005年に、マクロファージが体内を移動（遊走）する際に動きを制御する細胞内タンパク質としてFROUNT分子を発見、命名していました。今回の研究では、このFROUNT分子の生体における機能を明らかにする中で、FROUNTを欠損させたマウスではがん細胞の増殖が弱まっていること、マクロファージの数や活性化も減少していることを見出しました。ヒトにおいても、FROUNTの発現の低い患者さんでは、発現の高い患者さんと比較して手術後の予後が良いことがわかりました。そこでFROUNTを標的とした新たな抗がん剤の開発を目指し、およそ13万種類の化合物について創薬スクリーニングを行った結果、既存のアルコール依存症治療薬「ジスルフィラム（DSF）」がFROUNT分子内の特定の部位へ結合することで機能を阻害してマクロファージを調節して、がんを治療できることを発見し報告しました。
この成果をもとに、ジスルフィラムと免疫チェックポイント阻害薬を併用した新しいがん治療法の実用化を目指し、国立がん研究センター東病院にて臨床研究を実施中です（臨床研究実施計画番号：jRCTs031180183）。今後、臨床にて有効性が実証されれば、多くの患者さんに対して、FROUNT阻害薬を届けることができるようになります。
【論文情報】
雑誌名： Nature Communications
論文タイトル： Targeting FROUNT with disulfiram suppresses macrophage accumulation and its tumor-promoting properties
著者： Yuya Terashima, Etsuko Toda, Meiji Itakura, Mikiya Otsuji, Sosuke Yoshinaga, Kazuhiro Okumura, Francis H. W. Shand, Yoshihiro Komohara, Mitsuhiro Takeda, Kana Kokubo, Ming-Chen Chen, Sana Yokoi, Hirofumi Rokutan, Yutaka Kofuku, Koji Ohnishi, Miki Ohira, Toshihiko Iizasa, Hirofumi Nakano, Takayoshi Okabe, Hirotatsu Kojima, Akira Shimizu, Shiro Kanegasaki, Ming-Rong Zhang, Ichio Shimada, Hiroki Nagase, Hiroaki Terasawa, and Kouji Matsushima
著者（日本語）： 寺島裕也、遠田悦子、板倉明司、大辻幹哉、吉永壮佐、奥村和弘、Francis H. W. Shand、菰原義弘、武田光広、小窪香菜、陳旻岑、横井左奈、六反啓文、幸福裕、大西紘二、大平美紀、飯笹俊彦、中野浩史、岡部隆義、小島宏達、清水章、金ヶ崎士朗、張明栄、嶋田一夫、永瀬浩喜、寺沢宏明、松島綱治
DOI： 10.1038/s41467-020-14338-5
【詳細】
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