がんに関わる酵素の反応過程を捉えた！ −酵素反応の仕組みをX線と中性子を用いて観察−
【ポイント】
- がんに関わるヒトの酵素 (MTH1) の基質・阻害剤結合部位の全原子構造をX線と中性子を用いて高精度で決定しました。
- MTH1の酵素反応過程を時系列に観察することにより、従来の研究手法では長年議論にとどまっていた反応機構を初めて実証 しました。
- MTH1の高精度構造に基づいた既存の阻害剤の改良や新規阻害剤の設計などが可能になり、新たな抗がん剤の創出につながる ことが期待されます。
【概要説明】
国立大学法人熊本大学大学院生命科学研究部 (薬学系) の中村照也准教授、同研究室卒業生の平田啓介さん、藤宮佳菜さん、博士前期課程2 年の後藤大空さんの研究グループは、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 量子生命科学研究所の玉田太郎プロジェクトディレクター、一般財団法人総合科学研究機構 中性子産業利用推進センターの日下勝弘グループリーダー、ドイツ ミュンヘン工科大学のAndreas Ostermann 主任研究員らのグループと共同で、X 線と中性子を用いて、がんに関わるヒトの酵素 (MTH1) の高精度の全原子構造を決定し、MTH1 の酵素反応過程を時系列に観察しました。その結果、MTH1 と基質a)・阻害剤との結合には、これまで観察の困難であったプロトン (水素原子) が重要な役割を果たしていることを実験的に実証し、従来の研究手法では長年議論にとどまっていたMTH1 の酵素反応機構も明らかにしました。MTH1 はがんに関わる酵素であるため、本研究は、MTH1 の高精度構造を基にした新しい抗がん剤の創出につながることが期待されます。
本研究成果は、令和7 年7 月14 日の週に米国の科学誌 Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) にオンラインで発表されます。本研究は、科学研究費助成事業 (24K01966, 18K06600)、独立行政法人日本学術振興会卓越研究員事業、新学術領域研究事業(15H01050)、公益財団法人鈴木謙三記念医科学応用研究財団、持田記念医学薬学振興財団、篷庵社、国立研究開発法人日本医療研究開発機構創薬等先端技術支援基盤プラットフォームAMED/BINDS(JP22ama121001) の支援を受けて実施されました。中性子回折実験は、大強度陽子加速器施設 (J-PARC) の物質・生命科学実験施設 (MLF) に設置された茨城県中性子ビームライン(iBIX) の県プロジェクト研究において、また、ミュンヘン工科大学の研究用原子炉 (FRM II) において実施し、X線回折実験は高エネルギー加速器研究機構のPhoton Factoryと大型放射光施設SPring-8にて実施しました。
[用語解説]
a) 基質
酵素が作用して化学反応を受ける物質のこと。MTH1 の基質は8-oxo-dGTPや2-oxo-dATP である。
[引用文献]
1) H. Gad, et al., MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of thedNTP pool. Nature 508, 215–221 (2014).
2) K. V. M. Huber, et al., Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as ananticancer strategy. Nature 508, 222–227 (2014).
3) S. Waz, et al., Structural and kinetic studies of the human nudix hydrolase MTH1reveal the mechanism for its broad substrate specificity. Journal of BiologicalChemistry 292, 2785–2794 (2017).
4) T. Nakamura, et al., X-ray structure analysis of human oxidized nucleotidehydrolase MTH1 using crystals obtained under microgravity. Int. J. MicrogravitySci. Appl. 36, 360103 (2019).
5) T. Nakamura, et al., Protonation states of Asp residues in the human Nudixhydrolase MTH1 contribute to its broad substrate recognition. FEBS Lett 597,1770–1778 (2023).
6) T. Nakamura, Y. Zhao, Y. Yamagata, Y. Hua, W. Yang, Watching DNApolymerase η make a phosphodiester bond. Nature 487, 196–201 (2012).
7) T. Nakamura and Y. Yamagata, Visualization of mutagenic nucleotide processingby Escherichia coli MutT, a Nudix hydrolase. Proc Natl Acad Sci U S A 119,e2203118119 (2022).
【論⽂情報】
論文名： Neutron and time-resolved X-ray crystallography reveal the substraterecognition and catalytic mechanism of human Nudix hydrolase MTH1
著者： Keisuke Hirata# (# 共第一著者), Kana Fujimiya#, Andreas Ostermann,Tobias E. Schrader, Takeshi Hiromoto, Masataka Goto, Takao Arimori, Yu Hirano,Katsuhiro Kusaka, Taro Tamada, and Teruya Nakamura (責任著者)
掲載誌：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica： PNAS
doi： 10.1073/pnas.2510085122
URL： https://doi.org/10.1073/pnas.2510085122
【詳細】 プレスリリース（PDF825KB）
お問い合わせ
熊本大学大学院生命科学研究部 (薬学系)
担当: 准教授 中村 照也
電 話 : 096-371-4638
e-mail: tnaka@gpo.kumamoto-u.ac.jp