RNA修飾代謝による生体防御機構を解明-有害な修飾ヌクレオシドから体を守る仕組み-

【ポイント】

化学修飾されたRNA が代謝されると修飾ヌクレオシド（注１）が生じますが、その機能や意義については十分に解明されていませんでした。
本研究により、修飾ヌクレオシドのうち、毒性をもっているm6A, m6,6A,i6A（注２）の3 種が2 種類の共通の酵素によってIMP（注３）へ代謝され、無毒化する代謝経路が存在することがわかりました。
この代謝経路は進化的に保存されており、とくに哺乳動物では糖代謝や脂質代謝と関連する可能性が示されたことで、今後、修飾ヌクレオシドと疾患発症の関連性について、より深い理解が進むことが期待されます。

【概要】

RNA はさまざまな化学修飾を受け、現在までに約150 種類以上が同定されています。これまで、細胞内におけるRNA 修飾の役割については研究が進んでいましたが、RNA 修飾が代謝された後に生じる修飾ヌクレオシドの機能や意義については十分に解明されていませんでした。
東北大学加齢医学研究所の小川亜希子助教（当時、現所属は薬学研究科准教授）、魏范研教授、生命科学研究科の田口友彦教授、医学系研究科の中澤徹教授らは、九州大学生体防御医学研究所の渡部聡准教授、稲葉謙次教授、農学研究院の有澤美枝子教授、熊本大学生命資源研究・支援センターの荒木喜美教授、生物環境農学国際研究センターのアレンイールンツァイ助教、澤進一郎教授らとの共同研究、およびライプツィヒ大学やハーバード大学などとの国際共同研究により、修飾ヌクレオシドのうち、m6A、m6,6A、i6A が毒性を持ち、酵素ADK とADAL によって無毒なIMP へ代謝されるという経路を発見しました。この経路が破綻すると修飾ヌクレオシドやその中間代謝物が蓄積して糖代謝や脂質代謝の異常が生じ、さらにはリソソームなどの細胞小器官（注４）の機能不全が起こることが毒性の原因であることを同定しました。

本研究によって同定された酵素の一部はすでにヒト疾患が報告されており、今後、修飾ヌクレオシドが病態解明や治療開発に繋がる可能性があります。
本研究結果は2025年8 月20 日付で科学誌Cellに掲載されました。

[用語解説]

注1. 修飾ヌクレオシド：
ヌクレオシドとは塩基と糖が結合した分子で、RNA の原材料の一つである。修飾ヌクレオシドとは、ヌクレオシドの塩基あるいは糖にメチル化やアセチル化などの修飾が施された分子である。
注2. m6A, m6,6A, i6A：
アデノシンの構造に特定のメチル基などが付加された修飾ヌクレオシド。詳細な構造は図2 を参照。
注3. IMP（inosine monophosphate）：
イノシンモノリン酸の略で、アデノシンが代謝分解されることでできる中間代謝産物。エネルギー代謝にも関与する。
注4. リソソームなどの細胞小器官：
細胞内で特定の役割を担う構造体。リソソームは老廃物や不要物の分解を担う「細胞の清掃係」として知られる。

（論文情報）

論文名： Adenosine kinase and ADAL coordinate detoxification of modifiedadenosines to safeguard metabolism
著者：Akiko Ogawa1,2*, Satoshi Watanabe3, Iuliia Ozerova4, Allen Yi-Lun Tsai5,6,Yoshihiko Kuchitsu7, Harrison Byron Chong8, Tomoyoshi Kawakami1,9, JirioFuse1,9, Wei Han10, Ryuhei Kudo11, Tomoki Naito12, Kota Sato13,14, Toru Nakazawa13-18,Yasunori Saheki12, Akiyoshi Hirayama11, Peter F Stadler4, 19-24,Mieko Arisawa10, Kimi Araki25,26, Liron Bar-Peled8,27, Tomohiko Taguchi7,Shinichiro Sawa5,6, Kenji Inaba3, and Fan-Yan Wei1,2*
1) 東北大学加齢医学研究所モドミクス医学分野
2) 東北大学大学院薬学研究科・薬学部モドミクス薬学分野
3) 九州大学生体防御医学研究所
4) ライプツィヒ大学バイオインフォマティクスグループ
5) 熊本大学生物環境農学国際研究センター（IRCAEB）
6) 熊本大学大学院先端科学研究部
7) 東北大学大学院生命科学研究科細胞小器官疾患学分野
8) マサチューセッツ総合病院がんセンター
9) 東北大学医学部医学科
10) 九州大学大学院農学研究院農業薬剤化学研究室
11) 慶應義塾大学先端生命科学研究所
12) 南洋理工大学 Lee Kong Chian 医科大学

13) 東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座眼科学分野
14) 東北大学大学院医学系研究科視覚先端医療学寄附講座
15) 東北大学大学院医学系研究科眼科画像情報解析学寄附講座
16) 東北大学大学院医学系研究科網膜疾患制御学寄附講座
17) 東北大学大学院医学系研究科ウェルビーイングデザイン共同研究講座
18) 東北大学大学院医学系研究科健康社会システム創造共同研究講座
19) マックス・プランク数学科学研究所
20) ウィーン大学理論化学研究所
21) コペンハーゲン大学 Center for Non-coding RNA in Technology and Health
22) コロンビア国立大学理学部
23) サンタフェ研究所
24) ライプツィヒ大学SECAI／ScaDS.AI／iDiv
25) 熊本大学生命資源研究・支援センター
26) 熊本大学健康長寿代謝制御研究センター
27) ハーバード大学医学部医学部門
*責任著者：東北大学薬学研究科准教授小川亜希子
東北大学加齢医学研究所教授魏范研
掲載誌： Cell
掲載日： 2025年8 月20 日
DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.041
URL: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.041

【詳細】　プレスリリース（PDF2,956KB）

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