ヒトiPS細胞から多発性嚢胞腎の病態を再現することに成功~病態解明や新規治療法開発に向け前進~
【ポイント】
- 遺伝性腎疾患「常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)」の原因遺伝子であるPKD1に変異を導入したヒトiPS細胞※1から腎臓の集合管※2を誘導し、フォルスコリン※3を投与することでADPKDの病態を再現することに成功した。
- ADPKDの増悪因子とされているバゾプレッシン※4についても、PKD1変異を伴う誘導集合管に投与したところ、嚢胞(のうほう)が形成された。
- ADPKD患者から作成されたiPS細胞からも同様に集合管の嚢胞形成を再現することができた。
- ヒトiPS細胞からADPKDの病態を再現することで、病態の解明や新しい治療法の開発につながることが期待される。
【概要説明】
熊本大学発生医学研究所の研究グループ(倉岡将平(大学院生)、西中村隆一教授ら)は、ヒトiPS細胞から常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の病態を試験管内で再現することに成功しました。
ADPKDは両側の腎臓に多発性の嚢胞が発生する病気です。最も頻度の高い遺伝性腎疾患(400-1000人に1人)であり、本邦でも3万人以上の患者がいます。ADPKD患者の半数は60歳までに腎不全へ進行しますが、病気の詳細なメカニズムはいまだに解明されておらず、根本的な治療法も見つかっていません。
ADPKDの腎嚢胞は腎臓内の尿細管※5や集合管から発生しますが、集合管由来の嚢胞が主体と言われています。近年の幹細胞学の進歩によって、ヒトiPS細胞から尿細管由来の嚢胞を誘導することができるようになりましたが、集合管由来の嚢胞はまだ再現されていませんでした。また、尿細管の嚢胞を誘導する手法では、ADPKD患者から作成されたiPS細胞での病態再現ができていませんでした。
今回、倉岡らは、西中村教授らの研究グループが2017年に報告したヒトiPS細胞から集合管を誘導する方法を利用し、フォルスコリンの投与によってヒトiPS細胞から集合管由来の嚢胞を再現することに初めて成功しました。また、原因遺伝子であるPKD1に変異を伴う集合管は、ADPKDの増悪因子であるバゾプレッシン投与に反応して嚢胞を形成することが分かりました。さらに、ADPKD患者由来のiPS細胞でも同様にフォルスコリン投与によって集合管由来の嚢胞を再現できることを証明しました。
本研究は、iPS細胞から集合管を誘導する手法がADPKDに対する新しい疾患モデルになり得ることを示したものです。実際の臨床に近い集合管の嚢胞を解析することで、これまで難しかったメカニズムの解明や新しい治療法の開発につながる可能性があります。また、患者由来iPS細胞からの再現にも成功したことで、個々の症例に対する研究や治療へとつながることも期待されます。
本研究成果は、科学雑誌「Journal of the American Society of Nephrology 」オンライン版に8月3日 5:00 PM(アメリカ東部時間)【日本時間の8月4日 6:00 AM】に掲載されました。
※本研究は、京都大学の堀田秋津教授と長船健二教授らとの共同研究です。
※文部科学省科学研究費補助金及び日本医療研究開発機構の支援を受けました。
【今後の展開】
今回の成果はADPKDの主な症状である集合管の嚢胞をiPS細胞を用いて初めて再現したもので、多嚢胞腎の病態解明や新規治療法開発に向けて大きな前進となります。さらに、患者由来のiPS細胞からも集合管嚢胞を再現したことで、患者毎の解析や治療法の検討が可能になることも期待されます。
【用語解説】
※1 iPS細胞:皮膚や血液などの体細胞から作られた万能細胞。
※2 集合管:多数の尿細管から尿を集めて更に水分を再吸収する腎臓内の部位で、身体の水分バランスをコントロールしている。
※3 フォルスコリン:ADPKDの嚢胞を増悪させる因子(サイクリックAMP)を活性化する。
※4 バゾプレッシン:腎臓の集合管に作用し、水の再吸収を促進することで尿量を減らすタンパク質。抗利尿ホルモンとも呼ばれる。
※5 尿細管:血液からろ過された尿から塩分や水分を再吸収する腎臓内の部位。
【論文情報】
● 論文名:PKD1-dependent renal cystogenesis in human induced pluripotent stem cell-derived ureteric bud/collecting duct organoids
● 著者名:Shohei Kuraoka, Shunsuke Tanigawa, Atsuhiro Taguchi, Akitsu Hotta, Hitoshi Nakazato, Kenji Osafune, Akio Kobayashi, Ryuichi Nishinakamura
● 掲載雑誌:Journal of the American Society of Nephrology (2020)
● DOI:https://doi.org/10.1681/ASN.2020030378
【詳細】
● プレスリリース(PDF 647KB)
お問い合わせ
熊本大学発生医学研究所 腎臓発生分野
担当:倉岡 将平
電話:096-373-6617
e-mail:ga2dazejonan※gmail.com
担当:教授 西中村 隆一
電話:096-373-6615
e-mail:ryuichi※kumamoto-u.ac.jp
(※を@に置き換えてください)